Diplômée de l'école d'économie Duke était un manager de produits d'information chez Microsoft où elle commenca à sortir avec son futur mari. Elle quitta plus tard Microsoft et devînt vice présidente de la foncdation Bill et Melinda Gates. Dans ce rôle, elle a voyagé en Inde pour visiter les travailleuses du sexe, a aidé à rendre les fermes plus productives en Afrique et rechercha de l'aide auprès des leaders globaux au forum de l'économie mondiale à Davos, Suisse. En 2005, aux côtés de Bill et de Bono du groupe U2, Melinda fût nommée Personnalité de l'année par le prestigieux magazine Time, l'établissant ainsi en tant que force philantropique globale.
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